丘吉爾有一句名言：“心中的抑郁就像只黑狗，一有機(jī)會就咬住我不放。”此后，那個糾纏過并還在糾纏很多很多人的“黑狗”，便被廣泛地用來指代重性抑郁障礙（major depressive disorder, MDD），一般簡稱抑郁癥。
黑狗肆虐：抑郁癥——全球健康危機(jī)
現(xiàn)在我們看新聞、推送，經(jīng)?？吹胶芏嚓P(guān)于抑郁癥自殺的報道，一個又一個年輕生命的逝去給我們帶來了慘痛的教訓(xùn)。而歷史上，除了政治家丘吉爾，還有科學(xué)家達(dá)爾文，好萊塢明星瑪麗蓮·夢露和我國作家三毛……諸多公眾人物都曾飽受抑郁這只“黑狗”的折磨。 如今，被稱作“黑狗”的抑郁癥已經(jīng)成為了一場全球健康危機(jī)。根據(jù)WHO在2020年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球有3億抑郁癥患者（WHO, 2020）；而中國流行病調(diào)查顯示抑郁癥患病率為3.4%（Huang et al., 2019）；中國每年因抑郁癥造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)494億元（WHO, 2017）。 抑郁癥是最常見、全年齡段疾病負(fù)擔(dān)最重的精神疾病，還有著自殺的嚴(yán)重后果。面對如此龐大的抑郁癥群體，我們十分希望找到一些良方來幫助我們理解抑郁癥，治療抑郁癥。
黑狗的端倪：抑郁癥的表現(xiàn)有哪些
在醫(yī)學(xué)上，目前對于抑郁癥的診斷缺少客觀的生物學(xué)指標(biāo)（biomarker），也就是說我們不能像診斷肝炎和肺炎那樣，通過驗血或是對身體某個部位的掃描就可以對抑郁癥進(jìn)行精準(zhǔn)地診斷和分型。盡管抑郁的“黑狗”如此隱匿而狡猾，它仍然露出了很多端倪。比如有的患者存在早醒的睡眠問題，有自殺的意念，食欲也不好；有的患者表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，如注意力無法集中；有的患者精神興奮或遲滯，有抑郁情緒，或者非常疲勞，做所有的事情都沒有快樂的感覺。
圖2：抑郁癥臨床表現(xiàn)
請警惕以上工作生活中的種種表現(xiàn)，因為它們都有可能是抑郁癥的具體癥狀。
目前，精神科醫(yī)生通常通過問詢患者有哪些臨床表現(xiàn)來對抑郁癥進(jìn)行診斷。專業(yè)的醫(yī)生會考慮患者是否在連續(xù)兩周的時間內(nèi)，在如下癥狀中表現(xiàn)五項以上癥狀（前兩項紅色的核心癥狀至少含有一項），從而確定患者是否真的患上了抑郁癥。
1情緒低落、心境抑郁
2興趣減退、愉悅感喪失
3體重顯著減少或增加
4失眠或者睡眠過多
5精神運(yùn)動激越或遲滯
6感到疲勞，缺乏精力
7感到自己沒有價值，或者自罪自貶
8注意力和思考能力下降或猶豫不決
9自殺念頭、自殺計劃或自殺行為
當(dāng)然，如果我們在平時的生活中也表現(xiàn)出了上述癥狀，我們也可以從網(wǎng)上查詢一些抑郁自評量表（如貝克抑郁量表），通過回答一系列關(guān)于日常表現(xiàn)的問題了解自己的心理健康情況。
尋找抑郁的黑狗：抑郁癥的病因與其神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)
抑郁癥的病因到現(xiàn)在依然不是那么清楚，我們不能準(zhǔn)確地說出一個人為什么患上了抑郁癥?，F(xiàn)代科學(xué)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致抑郁癥的可能因素有很多，包括遺傳因素、神經(jīng)生物學(xué)因素和心理社會因素。而這幾種因素通常會共同存在于一位抑郁癥患者身上并且相互作用。其中抑郁癥的遺傳度大概有30%～40%左右，并沒有達(dá)到雙向情感障礙和精神分裂癥那么高，但對抑郁癥的發(fā)病依然具有影響。
另外，抑郁癥發(fā)病的心理社會因素也不容忽視，例如負(fù)性生活事件、早期童年經(jīng)歷、生活狀況和社會支持等因素都可能和抑郁癥有關(guān)。患上抑郁癥的人可能存在較大的個體差異，例如不是所有的抑郁癥患者都經(jīng)歷過重大的負(fù)性生活事件。所以，作為“精神”疾病的抑郁癥的病因是相對復(fù)雜，不像一般的“身體”疾病的病因那樣明確。例如目前全球流行的新冠肺炎，病因非常明確，在生物學(xué)上被發(fā)現(xiàn)為感染了一種新型的冠狀病毒，而了解其病因就可以很好地對該疾病篩查診斷和對癥治療。所以，目前有很多的科學(xué)研究同樣聚焦于在生物學(xué)水平上尋找抑郁癥的病因，試圖進(jìn)而尋找治療抑郁癥的“特效藥”。
在抑郁癥的諸多病因中，即使是心理社會學(xué)因素，也有其神經(jīng)生物學(xué)的基礎(chǔ)。而利用大腦磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, fMRI）等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)能否獲得神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)作為一種更為客觀的醫(yī)學(xué)指標(biāo)，恰恰是目前抑郁癥的臨床診斷和治療中需要突破的。本文介紹的科學(xué)研究便著重關(guān)注抑郁癥的腦神經(jīng)基礎(chǔ)，研究者們試圖更加客觀、精準(zhǔn)地確定抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記，找到這只狡猾的“黑狗”真正在哪里，從而更好地服務(wù)于抑郁癥的臨床診療。
遺傳因素
關(guān)于病因的遺傳因素，展開的研究有家系研究、雙生子研究、分子遺傳學(xué)研究等。例如在家系研究中，著名作家海明威的家族就有一個“自殺魔咒”：
29歲的海明威剛剛開始其文學(xué)生涯時，他的父親就自殺身亡。
1961，海明威將一只陪他走遍世界的雙筒獵槍伸進(jìn)嘴里，扳動了扳機(jī)。
在海明威去世5年之后，他的妹妹身患癌癥和抑郁癥，服藥自殺。
1982年，海明威惟一的兄弟舉槍自盡。
1996年，海明威的長孫女瑪歌斯服毒自殺，那天恰恰是海明威的忌日。
海明威的父親、妹妹、兄弟、孫女和他自己全部死于自殺。這就像是一個中了“魔咒”的“自殺家族”，而追問其科學(xué)原因，很可能是海明威的家族基因中含有了抑郁癥的病因。
圖3：海明威和他的家人合照
神經(jīng)生物學(xué)因素
關(guān)于抑郁癥病因的神經(jīng)生物學(xué)因素，神經(jīng)科學(xué)研究主要關(guān)注大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的異常和腦網(wǎng)絡(luò)的異常。
那么抑郁癥患者大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)有什么異常呢？現(xiàn)在一個非常流行的假說是神經(jīng)遞質(zhì)假說。神經(jīng)遞質(zhì)假說的直接證據(jù)是有一種抗抑郁藥物通過神經(jīng)遞質(zhì)起作用的。這類藥物的發(fā)現(xiàn)很神奇，它最初并非是人為設(shè)計出來的，而是偶然發(fā)現(xiàn)一些抑郁癥患者吃了這類藥物之后病情逐漸好轉(zhuǎn)。于是這種藥物的作用機(jī)制便被科學(xué)家們拿來研究，又逐漸根據(jù)這種機(jī)制設(shè)計新的藥物。
為了搞清楚神經(jīng)遞質(zhì)假說，我們先來了解一下大腦中神經(jīng)細(xì)胞的工作過程。我們知道大腦中神經(jīng)信號的傳遞是通過神經(jīng)元完成的。那么兩個相連的神經(jīng)元，前一個神經(jīng)元的電信號要傳遞到后一個神經(jīng)元，具體是怎么傳遞過去的呢？
神經(jīng)科學(xué)的解釋是，如圖4所示，前后兩個神經(jīng)元連接的地方叫突觸間隙。前一個神經(jīng)元胞體里面含有很多的囊泡，囊泡里面存儲著很多的神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)電信號來到后，前一個神經(jīng)元就會把內(nèi)部的囊泡運(yùn)到表面，然后把里面的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙的位置。接著后一個神經(jīng)元表面有一些受體（receptor），這些受體接收神經(jīng)遞質(zhì)，然后產(chǎn)生新的神經(jīng)電信號，再往下一個神經(jīng)元繼續(xù)傳遞。
這是神經(jīng)元之間正常的信號傳遞過程。而在神經(jīng)遞質(zhì)假說中，抑郁癥患者存在著神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞異常，常見的如五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞異常。即抑郁癥患者神經(jīng)元釋放到突觸間隙中的五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)是少于正常水平的，突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低，就會導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞的減弱。
而后一個神經(jīng)元長期接受不到足夠多的神經(jīng)遞質(zhì)，就會在表面長出更多的受體去試圖接受更多的神經(jīng)遞質(zhì)。然而由于突觸間隙中本身神經(jīng)遞質(zhì)的濃度較低，神經(jīng)信號還是無法正常的傳遞。
這就是基于大腦神經(jīng)元水平的一種抑郁癥假說，后文我們會進(jìn)一步地介紹藥物是怎么通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞來改善抑郁的。
以上是在細(xì)胞層面對于病因的解釋，而我們團(tuán)隊有研究是從大腦網(wǎng)絡(luò)層面來闡釋抑郁的。
人的大腦網(wǎng)絡(luò)中包括一個稱作默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）的腦網(wǎng)絡(luò)，它無時無刻不在運(yùn)轉(zhuǎn)，是大腦中消耗能量最多的網(wǎng)絡(luò)。我們在說話，在做計算，甚至運(yùn)動的時候大腦會增加一些能量消耗，但更大一部分能量都是由默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)消耗的。
默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和一種名為反芻思維（rumination）的心理機(jī)制緊密相關(guān)，反芻思維是對過去的悲傷事件本身及其后果和原因的反復(fù)咀嚼(Nolen-Hoeksema et al., 2008)，比如抑郁癥患者就會經(jīng)常想：“為什么這種事情偏偏發(fā)生在我身上？”，“為什么總是我這么倒霉？”。然后自己也明明知道不要這樣想，別人也告訴他不要想那些不好的東西，多想一些開心的事情。但是患者的大腦陷入了一種循環(huán)里面，在反芻思維中無法自拔。
研究者們曾嘗試尋找反芻思維的大腦生理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者（MDD）和正常人（normal control, NC）相比，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在功能連接（functional connectivity, FC）的異常，可能讓他們陷入到抑郁的反芻思維中（Yan et al.，2019）。
圖7：患者大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減低
心理社會因素
關(guān)于病因的心理社會因素，我們團(tuán)隊感興趣早期不良撫育導(dǎo)致抑郁樣行為的神經(jīng)基礎(chǔ)（Yan et al.，2017）。就是說如果小時候受到了虐待或者童年成長環(huán)境不好，會對大腦產(chǎn)生了什么影響呢？
我們對大鼠進(jìn)行了研究。動物研究的一個優(yōu)勢是實驗者可以對大鼠進(jìn)行操縱。我們讓大鼠在童年期有一些受虐的行為，童年期受虐組（Maltreated）大鼠會在成年期表現(xiàn)出比正常組（Control）大鼠更多的抑郁樣行為，包括在糖水偏好測試（Sucrose preference test）里不愛喝糖水了，在強(qiáng)迫游泳測試（Forced swim test）里會很快地放棄，在社交測試（Social interaction test）里面，就像人類抑郁癥患者一樣有很多的社交退縮行為。
圖9：大鼠大腦發(fā)育異常研究
當(dāng)然在我們關(guān)注的大腦活動上，受虐組大鼠的大腦早期發(fā)育甚至比普通組更快，但是后期發(fā)育就會停滯，無法趕上正常組的發(fā)育。而腦中情緒調(diào)節(jié)環(huán)路停止發(fā)育與受虐組大鼠抑郁樣行為有關(guān)。這就是領(lǐng)域內(nèi)的早熟假說：“窮人的孩子早當(dāng)家”，如果在童年期受到了創(chuàng)傷，大腦容易過早成熟，但是后面的發(fā)育會跟不上，在長期的發(fā)育中就會產(chǎn)生抑郁樣行為。
前面我們還提到抑郁癥的一種心理機(jī)制是反芻思維，它具有自我強(qiáng)化、循環(huán)往復(fù)、持續(xù)時間久的特點(Nolen-Hoeksema et al., 2008)。對于反芻思維的神經(jīng)基礎(chǔ)，我們團(tuán)隊還開展了很多研究探討反芻思維和大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系（Zhou, …, Yan*, 2020; Chen, …, Yan*, 2020）。
圖10：反芻思維和大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的激活存在關(guān)聯(lián)，特別涉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域和背內(nèi)側(cè)前額葉子系統(tǒng)
圖11：反芻思維期間，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域（core）與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）子系統(tǒng)間的功能連接增強(qiáng)，而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（DMPFC）子系統(tǒng)間的功能連接減弱
和黑狗的斗爭：抑郁癥的病程
圖12：抑郁癥的病程
那么一個人如果患上了抑郁癥，他會經(jīng)歷怎樣的過程呢？一個人在患上抑郁癥之前情緒是正常的，發(fā)病之后情緒開始降低，一般來說我們希望患者此時能夠得到專業(yè)的治療。在發(fā)病6-12周的急性期接受治療之后情緒會得到恢復(fù)，但如果不持續(xù)治療，病情可能會很快惡化，反之情緒會得到緩解。精神類藥物不像感冒藥一樣只需要短期服藥，用藥需要持續(xù)一個很長的療程，在4-6個月的鞏固期如果不堅持服藥，病情可能會復(fù)燃，在一年以上的維持期不堅持服藥，病情仍可能會復(fù)發(fā)。
因此如果患上了抑郁癥，要在醫(yī)生的指導(dǎo)下認(rèn)真服藥，一定不要擅自停藥。如果自己吃兩天感覺病好了，就說“我不吃了”，把藥丟掉，那抑郁癥很可能會惡化或者復(fù)發(fā)。所以我們在和“黑狗”的斗爭中一定要認(rèn)真地聽醫(yī)生的話，持續(xù)地治療。同時，很多研究也驗證了心理治療的作用，建議藥物治療和心理治療聯(lián)用會有更好的效果。
科學(xué)驅(qū)趕黑狗：抑郁癥的治療
剛剛我們介紹了抑郁癥的病程，通常如果在發(fā)病之后得到專業(yè)、持續(xù)的治療，大多數(shù)患者都會有比較好的治療效果。所以抑郁并不可怕，它是可以治療的。目前針對抑郁癥有很多科學(xué)的治療方案，包括心理治療、藥物治療和物理治療。
心理治療
在心理治療方面，大家經(jīng)常聽到很多的療法，包括認(rèn)知行為療法、精神動力療法、人際關(guān)系療法、接納承諾療法、正念療法、移空技術(shù)等等。
其中，現(xiàn)在西方非常流行的正念療法，常常要求練習(xí)者進(jìn)行冥想，深呼吸，關(guān)注當(dāng)下，不做評判……這也是源于我國傳統(tǒng)佛學(xué)文化的一種治療方式。我們團(tuán)隊試圖揭示，如此流行的正念療法究竟對大腦造成了什么影響？我們的研究結(jié)果恰恰顯示，正念冥想可能對改變大腦的功能連接和反芻思維這種負(fù)性的思維方式起到作用（Shen et al., 2020）。
圖13：正念冥想
圖14：冥想期間，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)部功能連接減弱，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與軀體運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)（SM）功能連接減弱，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與額頂控制網(wǎng)絡(luò)（FPN）和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（VAN）功能連接增強(qiáng)
藥物治療
在藥物治療方面，現(xiàn)在有很多種類的藥物都可以治療抑郁。如果患者的抑郁到了一定嚴(yán)重程度，醫(yī)生就會建議患者服用抗抑郁藥物。其中有大約1/3的患者非常的幸運(yùn)，服用第一種藥物就會有效果，還有大約1/3的患者就需要調(diào)換不同的藥物，另外大約1/3的患者藥物對他們是不起作用的，我們后面會講這些患者可能需要采取其他治療手段。
那么藥物究竟是怎么對患者的大腦起效的呢？我們依然可以從神經(jīng)科學(xué)的視角窺探一二。現(xiàn)在最流行的一類治療抑郁癥的藥物叫作五羥色胺再提取抑制劑（SSRI），其包括西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等。這些藥物就參與了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的過程。
我們上文提及的神經(jīng)遞質(zhì)假說中，抑郁癥患者神經(jīng)元突觸間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)是低于正常水平的。而正常神經(jīng)元中的信號傳遞是神經(jīng)遞質(zhì)從前一個神經(jīng)元的囊泡中吐出來到突觸間隙中，再被后一個神經(jīng)元表面的受體接收，最后神經(jīng)遞質(zhì)又會被前一個神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運(yùn)體（位于圖15紅圈處）回收以準(zhǔn)備下一次的神經(jīng)信號釋放。
圖15：回收機(jī)制被阻斷
那么SSRI正是通過阻斷這個回收機(jī)制起作用的。一旦前一個神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運(yùn)體停止回收神經(jīng)遞質(zhì)，突觸間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)就會增多，等濃度回到正常水平之后，后一個神經(jīng)元表面多長出來的受體便會降低到原本的數(shù)量。
圖16：受體降低到正常數(shù)量
所以SSRI就是這樣通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的回收機(jī)制來改善抑郁的。而這種藥物的起效周期一般比較長，當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低被抑制之后，多長出來的受體需要慢慢的消減下去。所以在抑郁癥的治療中，一定要認(rèn)真聽醫(yī)生的話，堅持服藥才能產(chǎn)生療效。
在大腦網(wǎng)絡(luò)層面，我們團(tuán)隊還跟北京大學(xué)第六醫(yī)院合作，探索抗抑郁藥物會對大腦的功能連接帶來什么改變，研究發(fā)現(xiàn)服用藥物可以降低大腦的功能連接，從而改善抑郁（Li, et al., 2021）。
圖17：大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)分析顯示藥物治療后大腦內(nèi)廣泛的功能連接減低
另外，最近還有一種新興的藥物叫做氯胺酮。以前它是一種俗稱“k粉”的毒品，但是目前醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)它對抑郁癥有特別好特別快的療效（Zarate, C. A. et al.，2006）。傳統(tǒng)抗抑郁藥物的療程較長，一般在前兩周是沒有正效果，在兩周之后才會慢慢起效。但氯胺酮服用之后，情緒立即就能得到改善。如果抑郁癥患者有自殺的企圖，氯胺酮能夠快速地起到抑制作用。它還能夠用于難治性抑郁?？茖W(xué)家們正在研究它在大腦中的作用機(jī)制，并如何去除它的毒品效應(yīng)，讓它成為一種更好的抗抑郁藥物。
圖18：氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的作用機(jī)制假說
物理治療
最后，上文提及還有一部分患者，各種藥物對他們都是不起效的，這種藥物難治型的患者則要考慮其他治療手段，包括了物理治療。一種常見的物理治療方法是電休克療法（Electroconvulsive Therapy，ECT），這種方法通常需要將患者麻醉之后施加一個很大的電流，通過電擊似乎對我們大腦起到了“重啟”的效果，藥物難治型患者通過這種物理治療的方法也能獲得很好的療效。
圖19：電休克療法
我們實驗室也在做經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）的研究。TMS治療目前也作為一種治療抑郁癥的物理方法，是通過在大腦外面用一種高變的線圈產(chǎn)生高變的磁場，在腦內(nèi)引起相應(yīng)的電流變化來刺激大腦，改變大腦活動產(chǎn)生治療抑郁的效果。
圖20：經(jīng)顱磁刺激技術(shù)
寫在最后我們研究團(tuán)隊希望在未來，可以通過大腦掃描（fMRI）知道患者是否真的患上了抑郁癥，他們異常的地方到底在哪里，再通過TMS機(jī)器人（圖21）直接精準(zhǔn)地刺激他們大腦相應(yīng)的靶點以達(dá)到更好的治療效果；或是我們可以依據(jù)大腦掃描的結(jié)果為患者進(jìn)行疾病的分型，不同類型的患者可以指導(dǎo)服用不同的藥物；每個患者都是獨(dú)特的，我們還可以根據(jù)每個患者大腦的特點，在心理治療中選擇干預(yù)不同的心理功能（如認(rèn)知功能，獎賞功能，情緒功能……）。如果我們能夠這樣在大腦中找到抑郁的“黑狗”，確定它的位置，再選擇對應(yīng)最適合的治療方式，抑郁的“黑狗”也許就不再可怕。我們研究團(tuán)隊十分希望抑郁癥的神經(jīng)科學(xué)研究能夠幫助到世界上的每一位抑郁癥患者，能夠?qū)ΜF(xiàn)在精神醫(yī)學(xué)的診斷和治療方式有所貢獻(xiàn)。
圖21：TMS機(jī)器人精確刺激大腦靶點
主要參考文獻(xiàn)：
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