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睡眠是人類普遍存在的生理現(xiàn)象。人的一生中約三分之一的時間用于睡眠，與人的身心健康及工作能力密切相關(guān)，它使人類的精力和體力得到恢復(fù)。

人類睡眠和覺醒周期的調(diào)節(jié)是由內(nèi)源性晝夜節(jié)律和睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程相互作用而產(chǎn)生的，同時大腦內(nèi)多個神經(jīng)環(huán)路的協(xié)調(diào)作用、神經(jīng)遞質(zhì)等的調(diào)控也起到了重要作用。

人的睡眠階段可分為兩個時相，其一是快速眼動睡眠（rapid-eye-movement sleep，REM），二是非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement，NREM）。非快速眼動睡眠約占整晚睡眠周期的三分之二，這個期間有助于身體機能恢復(fù)；而在快速眼動睡眠期間，人會出現(xiàn)夢境。如果快速眼動睡眠時間過長，覺醒時個體仍然會感到疲憊。

睡眠質(zhì)量的好壞直接影響著機體心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)等的正常運轉(zhuǎn)，對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。

睡眠也影響人體的認知功能及工作效率。但隨著社會現(xiàn)代化的發(fā)展以及社會壓力的急劇增加，“睡眠-覺醒障礙”發(fā)生率在全球為9-15%左右。長期的睡眠問題可導(dǎo)致記憶力的減退，心腦血管疾病及糖尿病等重大疾病的發(fā)生。

很多患者飽受睡眠異常之苦，因此對“睡眠-覺醒障礙” 的合理治療成為醫(yī)療關(guān)注重點。

美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊DSM-5中睡眠覺醒障礙包含了10大類：失眠障礙、嗜 睡障礙、發(fā)作性睡病、與呼吸相關(guān)的睡眠障礙，晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙、非快速眼動睡 眠喚醒障礙、夢魘障礙、快速眼睡眠行為障礙、不安腿綜合征及物質(zhì)/藥物所致的睡眠障礙。

本文將重點討論臨床最為常見的三種睡眠-覺醒障礙，包括失眠障礙、嗜睡障礙及發(fā)作性睡病。下面將討論它們的臨床特征、藥物及心理治療策略。

1.臨床中常見的三種睡眠—覺醒障礙的診斷特征和臨床表現(xiàn)

1.1 失眠障礙（F51.1）

失眠障礙的特征是入睡困難、維持睡眠困難或早醒，每周至少出現(xiàn) 3 晚睡眠困難， 至少持續(xù) 3個月。同時伴有社交、職業(yè)等功能損害。有失眠癥狀的人群比例很高，約三分之一的成年人有失眠的癥狀，其中 10-15%的個體有白天功能損害，6-10%達到了失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在所有的睡眠障礙中，失眠障礙是最為常見的問題。雖然失眠既可以是一種癥狀又可以是一種獨立的疾病，但它最常作為其他軀體疾病或精神障礙的共病而存在。

40-50%有失眠的個體也存在共病的精神障礙。失眠會導(dǎo)致認知表現(xiàn)方面的損害，例如導(dǎo)致注意力和記憶力的下降，甚至影響操作技能方面的發(fā)揮。還能導(dǎo)致情緒易激惹或心境不穩(wěn)。

失眠的癥狀的可出現(xiàn)在生命周期的任意階段，但首次發(fā)作多見于青年期，較少始于兒童期或青春期。失眠障礙也可能在中老年起病，經(jīng)常與軀體疾病的起病有關(guān)，出現(xiàn)睡眠維持困難及睡眠呼吸暫停等相關(guān)問題。

當(dāng)易感的個體遭遇重大應(yīng)激生活事件或慢性應(yīng)激源時，失眠更易發(fā)生。大多數(shù)個體在初始觸發(fā)事件消失后，能夠恢復(fù)正常的睡眠模式，但那些易感人群會繼續(xù)經(jīng)歷持續(xù)性的失眠。

而不規(guī)律的睡眠習(xí)慣，或因害怕不能入睡而導(dǎo)致的失眠問題，可能造成惡性循環(huán)，誘發(fā)持續(xù)性睡眠困難。

在失眠人群中診斷標(biāo)記物方面提示，多導(dǎo)睡眠圖的睡眠潛伏期延長，而睡眠起始后的覺醒時間增加，這意味著個體的睡眠效率下降。易焦慮或擔(dān)憂的人格或認知風(fēng)格能夠增加失眠的易感性，如果個體傾向于抑制情緒也會增加失眠的易患性。

噪音、光線和不舒適的高溫或低溫以及高海拔也可能增加失眠的易患性。有研究顯示女性的性別以及年齡的增長與失眠的易患性增加相關(guān)。失眠也有家族遺傳傾向。

1.2 嗜睡障礙（F51.11）

嗜睡的臨床癥狀包括睡眠過量（即延長的夜間睡眠或不自主的日間睡眠），惡化的覺醒質(zhì)量（即覺醒時有睡眠傾向，表現(xiàn)為覺醒困難或當(dāng)需要時無法保持清醒），以及睡眠慣性（即從規(guī)律性睡眠或打盹覺醒后，有一段時間表現(xiàn)受損或警覺性降低）。

就診于睡眠障礙門診并有日間困倦主訴的個體中，約有5-10%被診斷為嗜睡障礙。在歐洲和美國的普通人群中，估計1%的個體有睡眠慣性的發(fā)作，男女之間的發(fā)病率相當(dāng)。有該障礙的患者通常入睡很快，并且有良好的睡眠效率（＞90%）。他們可能在早晨覺醒困難，有時看起來是意識模糊的、掙扎的或共濟失調(diào)的。這種從睡眠過渡到覺醒時所需要的警覺性損害，經(jīng)常被稱為睡眠慣性（醉性睡眠），它也可能出現(xiàn)在日間打盹的覺醒時。

在此期間， 個體可能看起來覺醒，但他們運動的靈活性不高，行為可能不當(dāng)，出現(xiàn)記憶障礙，對時間和空間失去定向力，可能發(fā)生頭暈眼花的感覺，這個時期可能會持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時。

持續(xù)的睡眠需求可能導(dǎo)致自動的行為，比如在沒有意識到之前數(shù)分鐘的“自動”駕駛， 個體完成后可能很少或沒有后續(xù)的回憶。有一些嗜睡障礙的患者，他們的睡眠周期會持續(xù)9小時或更長，然而他們的睡眠經(jīng)常是無恢復(fù)性的，隨后在早晨發(fā)生覺醒困難。

另外一些嗜睡障礙患者的主要睡眠周期基本正常（6-9小時），但他們的嗜睡特征表現(xiàn)為數(shù)次無意的日間打盹，這些日間打盹雖然時間上相對較長，但睡后體驗為無恢復(fù)性。他們主觀的睡眠質(zhì)量可能被報告良好也可能被報告不良。嗜睡時有的人在低刺激、低活動的情況下發(fā)生， 嚴(yán)重的案例在工作、社交中也可發(fā)生。部分有嗜睡障礙的個體有嗜睡的家族史，同時也有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的癥狀，包括反復(fù)的血管性頭痛，周圍血管系統(tǒng)的反應(yīng)異常，如雷諾氏現(xiàn)象和昏厥。

嗜睡障礙的病程具有持續(xù)性，并且癥狀逐漸進展到嚴(yán)重的程度。在青春后期或成年人早期，嗜睡可完全表現(xiàn)出來。癥狀一般出現(xiàn)在15-25歲之間，對大多數(shù)個體來說，除非治療，否則病程會持續(xù)和穩(wěn)定的延長且加重。

病毒感染已經(jīng)被報告在10%的案例中先于或伴隨嗜睡。病毒感染包括如HIV肺炎，傳染性單核細胞增多癥和格林巴利綜合征，可在感染后數(shù)月內(nèi)發(fā)展為嗜睡，也可發(fā)生在頭部外傷后6-18個月內(nèi)。夜間多導(dǎo)睡眠圖通常顯示 為正?；蜓娱L的睡眠時間，短的睡眠潛伏期，正?；蛟鰪姷乃哌B續(xù)性。REM的分布是正常的，睡眠效率大于90%。

當(dāng)個體抵制睡眠需要時，出現(xiàn)低水平的警醒性可導(dǎo)致在日間活動中的效率降低，專注力下降和記憶力減弱。該疾病可導(dǎo)致工作、人際關(guān)系等多方面受損，難以履行早晨的工作和學(xué)習(xí)責(zé)任，甚至引發(fā)勞動中出現(xiàn)危險[4]。

1.3 發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為同一天內(nèi)反復(fù)地、不可抗拒地需要睡眠、 陷入睡眠或打盹。在過去3個月內(nèi)必須每周出現(xiàn)至少3 次。存在下列至少1 項癥狀：

1.猝倒發(fā)作，發(fā)作性雙側(cè)肌張力喪失，但維持清醒狀態(tài)，可以通過大笑或開玩笑誘發(fā)，每月至 少出現(xiàn)幾次；

2.下丘腦分泌素缺乏，采用腦脊液(CSF) 測定下丘腦分泌素-1 免疫反應(yīng)值 （使用相同的測定法，小于或等于健康受試者三分之一的數(shù)值，或者小于或等于110 皮克/毫升），并且不是在急性腦損傷、炎性反應(yīng)或感染的背景下觀察到。

3.夜間多導(dǎo)睡眠圖呈現(xiàn)出快速眼動(REM) 睡眠潛伏期小于或等于15 分鐘，或多次睡眠潛伏期測試顯示平均睡眠潛伏期小于或等于8 分鐘，以及2 次或更多次的睡眠發(fā)作REM 期。發(fā)作性睡病長期困擾著患者的身心健康和生活，因此早期正確識別患者的臨床癥狀，及早做出診斷， 根據(jù)癥狀及個體差異選擇合適的藥物是非常必要的。

發(fā)作性睡病的發(fā)病率為30例／10萬例。發(fā)作性睡病的起病年齡為10～30歲，15歲為高峰，40歲以后和10歲以前起病少見。

該病具有遺傳傾向，但發(fā)作性睡病患者很少有明確的家族史。1983年Juji等人發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病與人類白細胞抗原Ⅱ(human leukocyte antigenⅡ，HLAⅡ)密切相關(guān)，由于多數(shù) HLA相關(guān)性疾病是由免疫介導(dǎo)的，推測發(fā)作性睡病也是自身免疫性疾病。

1999年，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病的患者腦脊液中下丘腦分泌素濃度比正常人群低，推測下丘腦分泌素缺乏與發(fā)作性睡病有關(guān)。

患者的死檢資料顯示，在下丘腦產(chǎn)生下丘腦分泌素的神經(jīng)元丟失90％ 一95%，其附近產(chǎn)生黑色素的神經(jīng)元則很完整，說明發(fā)作性睡病患者中下丘腦分泌素神經(jīng)元存在選擇性丟失[2]

2. 藥物治療：

2.1關(guān)于失眠的藥物治療

2.1.1苯二氮卓類受體激動藥

苯二氮卓類受體激動藥包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)。它們作用機制類似，均與γ—氨基丁酸A型(GABA—A)受體的特異性識別位點結(jié)合，增強GABA介導(dǎo)的抑制作用，從而發(fā)揮催眠作用。

根據(jù)患者不同的失眠癥狀，可以針對性選擇半衰期長短不同的藥物。入睡困難或服催眠藥物后次晨嗜睡明顯的患者給予半衰期短的藥物，而維持睡眠困難的患者給予半衰期較長的藥物。

苯二氮卓類受體激動藥具有許多可能的藥物不良反應(yīng)，包括困倦、譫妄、共濟失調(diào)、記憶障礙和睡眠異常行為等。苯二氮卓類受體激動藥的其他問題還包括反彈性失眠、戒斷和依賴。

在突然停藥期間，特別是對于短效制劑，通常會觀察到反彈失眠現(xiàn)象。在數(shù)周內(nèi)逐漸減少劑量可以使反彈減至最低。戒斷癥狀，即停藥后最初的不適癥狀，可持續(xù)數(shù)周。唑吡坦是一種非苯二氮卓類受體激動藥，對失眠癥狀效果顯著。對于半夜醒來后難以入睡的患者，舌下含服唑吡坦是較好的治療選擇。但需要離預(yù)計起床時間至少4小時才考慮服藥。唑吡坦的藥物耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心和疲勞。

2.1.2褪黑素類藥物

褪黑素對睡眠有溫和的作用，是一種主要在夜間分泌的激素。褪黑素在治療55歲以上患者的原發(fā)性失眠方面已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)。雷美替胺是褪黑素MT1和MT2受體激動劑， 作用與內(nèi)源性褪黑素相似。雷美替胺能延長睡眠持續(xù)時間。雷美替胺與褪黑素機制類似，也可以改變晝夜節(jié)律。雷美替胺耐受性良好，濫用的可能性幾乎沒有。對于苯二氮卓類使用受限的阻塞性睡眠呼吸暫停和慢性阻塞性肺疾病患者，雷美替胺的安全性有循證支持證 據(jù)。

2.1.3食欲素受體拮抗藥

食欲素是一種由下丘腦外側(cè)區(qū)合成和分泌的小分子神經(jīng)多肽，有顯著的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能， 作用機制廣泛，包括參與機體攝食行為，睡眠一覺醒周期、疼痛感知、血糖代謝、心血管及植物神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。蘇沃雷生是食欲素A和食欲素B雙受體拮抗藥。食欲素受體拮抗藥通過阻斷食欲素的功能，起到改善睡眠的作用，增加REM和NREM的維持時間。該類藥物中首款于2013年獲得美國食品及藥品監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)的就是蘇沃雷生，用于治療睡眠覺醒過早和睡眠維持困難。蘇沃雷生在夜晚最后三分之一時間內(nèi)的療效是良好的。通常耐受性良好，最常見的藥物不良反應(yīng)是頭痛、頭暈及白天嗜睡，這些不良反應(yīng)都是與劑量呈正相關(guān)。

2.1.4抗抑郁藥物

臨床上也會以低劑量的具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物治療失眠癥。作用機制是利用了這 些抗抑郁藥的抗組胺、抗膽堿能、以及5-羥色胺能和腎上腺素拮抗作用。因為是低劑量給藥，抗抑郁或抗焦慮藥物所致的不良反應(yīng)通常會比較小。大約1％的美國成年人將曲唑酮作為催眠藥來使用，通常劑量為每晚25至100 mg，比常規(guī)抗抑郁的劑量要小。

有研究發(fā)現(xiàn)，服用曲唑酮與唑吡坦有相當(dāng)?shù)乃吒纳菩Ч?。藥物不良反?yīng)包括次晨嗜睡、較高劑量使用時會出現(xiàn)直立性低血壓，在罕見情況下還會出現(xiàn)陰莖異常勃起。米氮平在治療失眠的同時具有抗抑郁和抗焦慮的良好效果，如果患者具有失眠及有相關(guān)癥狀，即是首選的藥物，但副作用是可能導(dǎo)致體重增加。多塞平是一種三環(huán)類抗抑郁藥，2013年FDA批準(zhǔn)以催眠劑量為3～6 mg治療維持睡眠困難的失眠癥患者。在抗抑郁劑量(100～200 mg)下，多塞平對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)有影響。在催眠劑量下，多塞平對組胺H1受體具有選擇性，通過阻斷H1受體的拮抗作用，起到鎮(zhèn)靜催眠的效應(yīng)，極少出現(xiàn)在較高劑量常見的口干、視力模糊、便秘等抗膽堿能藥物不良反應(yīng)。

2.1.5 抗精神病藥物

奧氮平、喹硫平和利培酮等抗精神病藥物，臨床上也被用于治療失眠癥。通過患者自我評估和多導(dǎo)睡眠圖研究提示此類藥品的臨床有效性，但因其有體重增加和引起代謝綜合征等藥物不良反應(yīng)的可能性，除合并嚴(yán)重精神障礙患者外，一般不建議常規(guī)使用。

2.1.6其他藥物：加巴噴丁和普瑞巴林通常用于治療失眠合并慢性疼痛，包括纖維肌痛的患者，同時它們也有抗焦慮的作用。

2.2 對嗜睡障礙和發(fā)作性睡病的特異性藥物治療

對于絕大多數(shù)嗜睡障礙和發(fā)作性睡病的患者需要長期藥物治療，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于臨床治療的藥物主要有以下幾種：哌甲酯、安非他明、甲基安非他明、右旋安非他明、莫達非尼、 阿莫達非尼等。

2.2.1哌甲酯和安非他明：

兩者對發(fā)作性睡病及嗜睡障礙被證明有效，但受到藥物濫用和其他不良反應(yīng)的影響，只有莫達非尼、阿莫達非尼治療發(fā)作性睡病無效時，才考慮應(yīng)用此類藥品。

2.2.2莫達非尼和阿莫達非尼： 1994年莫達非尼上市，1999年FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，也可用于嗜睡障礙。多數(shù)患者需要400 mg／日甚至600 mg／日才有效，但也有少數(shù)患者在較低劑量就有效， 如早上空腹服用200—400 mg／日[12]。莫達非尼口服后迅速吸收，達到血漿濃度峰值的時間是2小時作用，經(jīng)過肝酶P450的CYP3A4代謝。莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經(jīng)產(chǎn)生覺醒作用，但確切機制尚不清楚。莫達非尼臨床劑量下幾乎沒有周圍神經(jīng)的不良反應(yīng)，無成癮性，不會干擾正常睡眠。不良反應(yīng)有惡心、焦慮、 頭痛。莫達非尼是治療成人發(fā)作性睡病的一線用藥，由于兒童可能發(fā)生嚴(yán)重的皮疹類不良反應(yīng)，F(xiàn)DA建議莫達非尼用于16歲以上的兒童。阿莫達非尼是莫達非尼的對應(yīng)異構(gòu)體， 2007年批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，阻塞性呼吸暫停綜合征等，適應(yīng)癥類似莫達非尼。

3.CBTI的具體療法

失眠的認知行為療法（CBTI）是以認知理論為基礎(chǔ)，通過發(fā)現(xiàn)關(guān)于睡眠的歪曲不合理認知，訓(xùn)練和糾正患者的不合理負性思維，建立新的、更理性的認知方式以達到消除失眠癥狀，促進個體適應(yīng)的目的。治療包括認知調(diào)整、行為治療及心理健康教育等多個調(diào)整層面。

3.1認知調(diào)整

由于絕對化和高標(biāo)準(zhǔn)要求，違背了入睡需要“順其自然”的自然規(guī)律，導(dǎo)致患者發(fā)生內(nèi)心沖突、情緒上產(chǎn)生緊張焦慮，對現(xiàn)有治療多有失望，人體生理植物神經(jīng)系統(tǒng)的警覺性增高，干擾大腦皮層對睡眠的自然誘導(dǎo)過程。即使引起失眠的客觀原因已經(jīng)解決，但思維結(jié)構(gòu)本身又可成為失眠的新的原因，從而導(dǎo)致“失眠一恐懼失眠一失眠”的惡性循環(huán)，使得病情遷延形成慢性化。

部分患者存在下列一些不合理的認知：

1.對失眠病因的錯誤認知；

2.過高的睡眠期望；

3.對失眠后果的災(zāi)難化預(yù)期。

治療師需要首先識別這一系列的負性自動思維，同患者一起分析有哪些不合理思維模式，逐步矯正非理性的認知圖式，建立新的 替代性的理念及行為。

3.2行為療法

行為治療，是從行為層面入手，以行為學(xué)習(xí)理論為指導(dǎo)，通過“正、負強化”的原理來消除或糾正人的不適當(dāng)行為的心理治療方法。許多不良行為使得患者的失眠癥狀得到維持，通過行為的調(diào)整可以消除維持因素。通常失眠者是由于白天興奮不足，晚上睡意不濃而產(chǎn)生失眠的問題，治療上要求患者定時起床、白天不打盹、午睡要取消。鼓勵患者參加日間的體育鍛煉，特別是睡前要減少腦力勞動或過度興奮、緊張。

3.2.1放松訓(xùn)練

放松訓(xùn)練也是對入睡困難和易覺醒患者特別有效的方法。通過放松訓(xùn)練，穩(wěn)定植物神經(jīng)系統(tǒng)，降低生理警醒度，誘導(dǎo)入睡過程。放松訓(xùn)練包括漸進式肌肉放松、正念訓(xùn)練、 生物反饋、意象聯(lián)想等。使得人體進入放松、焦慮緩解的狀態(tài)。

3.2.2睡眠限制治療

基本原理是患者在床上的時間過長使睡眠效率下降，失眠加重，通過限制患者在床時間，造成輕度睡眠剝奪狀態(tài)，逐步提高睡眠效率?；颊咭归g長時間無法入睡，白天就嗜睡、 煩躁，精神不佳，促使患者花更多的時間來“強迫”自己入睡或補覺，往往適得其反，形成惡性循環(huán)。患者在床上的時間越長，越易造成片段性碎片化的睡眠，睡眠效率低，這種不良的睡眠習(xí)慣是很多頑固性失眠的根本原因。睡眠限制療法對此類患者效果顯著。操作方法是：

堅持寫睡眠日記，計算出一周平均每日睡眠時間；

將每晚在床上呆著的總 時間設(shè)定為:平均睡眠時間減去15~20分鐘。這樣可使睡眠效率逐漸提高，目標(biāo)是保持在 80%以上。若平均睡眠時間小于5小時，需要至少設(shè)定為5小時，避免危險事故；

可適當(dāng)重復(fù)步驟1和2，使睡眠效率基本保持在80%水平以上；

午睡一般不超過30分鐘。

3.2.3刺激控制技術(shù)

以下刺激控制技術(shù)，可以打破入睡困難與床和臥室之間的條件反射：

只有困倦想睡的時候才上床；

臥室的床只用來睡覺和性生活，不可進行看書、看電腦等活動；

如果發(fā)現(xiàn)超過30分鐘不能入睡，就起床活動，直到有睡意再回臥室；

不管前一夜睡眠如何， 次日都固定時間點起床；

限制午睡時間，最好不睡午覺。

3.3睡眠健康教育

睡眠健康教育的要點包括：

入睡前4~6小時不要服用含咖啡因或尼古丁多的飲食或 藥物，比如濃茶和咖啡；

在上床前戒酒，飲酒雖然可以容易入睡，但會破壞睡眠節(jié)律， 導(dǎo)致更多的片斷睡眠；

入睡前避免進食過多和喝過多的水；每日鍛煉很重要，但不要在睡前3小時內(nèi)劇烈運動；

睡眠期間噪聲、光線、溫度等環(huán)境保持適宜；

睡眠能力隨著老年人年齡增長而下降，屬于正常生理現(xiàn)象，不需要過多擔(dān)憂而形成心理負擔(dān)。

4.總結(jié)

綜上所述，睡眠-覺醒障礙作為臨床常見問題與多種疾病相關(guān)，且影響人群較大，一直為臨床工作者所關(guān)注。目前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針對失眠障礙需要采取更多綜合式的治療， 如藥物治療結(jié)合認知-行為療法等方能取得較好的治療效果。而睡眠-覺醒障礙中的其他諸多問題，雖然有多導(dǎo)睡眠圖等生理儀器測量相關(guān)生理指標(biāo)，但有些數(shù)據(jù)仍不夠精確，有待研究者的進一步探索。

參考文獻：略

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