雙相障礙（bipolar disorder，BD）也稱雙相情感障礙，指臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。典型表現(xiàn)為心境高漲、精力旺盛和活動增加（躁狂或輕躁狂）與心境低落、興趣減少、精力降低和活動減少（抑郁）反復(fù)或交替發(fā)作，可伴有幻覺、妄想或緊張癥等精神病性癥狀及強迫、焦慮癥狀，也可與代謝綜合征、甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征以及物質(zhì)使用障礙、焦慮障礙、強迫障礙和人格障礙等共病[1]。
雙相情感障礙高發(fā)年齡在青春期，研究顯示超過45%的雙相障礙患者發(fā)病年齡在18歲前，15%的患者在13歲就發(fā)病[2]。往往發(fā)病后經(jīng)過8-10年的反復(fù)發(fā)作，病情逐步嚴重致無法正常工作、生活、學習時，雙相情感障礙患者才會開始選擇就醫(yī)治療[3]。而往往這個時候患者正處于婚育階段，結(jié)婚生育的現(xiàn)實需求與疾病的治療需求不期而遇，困擾著不少家庭。
醫(yī)生，我和老公計劃要寶寶了，我可以停藥嗎？
醫(yī)生，我吃了那么久的藥，會影響懷寶寶嗎？
醫(yī)生，懷孕的同時服用藥物會影響寶寶發(fā)育嗎？
這些問題，經(jīng)常困擾著雙相情感障礙育齡期的患者，一方面擔心藥物會對胎兒生長發(fā)育帶來不利影響，另一方面又擔心停藥后病情復(fù)發(fā)。當結(jié)婚生育的現(xiàn)實需求與疾病的治療需求不期而遇時，怎樣能做出合適的選擇呢？很多時候醫(yī)生也會面臨兩難的選擇。
01、停藥復(fù)發(fā)風險高
雙相情感障礙是產(chǎn)后精神病的主要危險因素，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孕期女性與非懷孕女性停用鋰鹽后的雙向情感障礙復(fù)發(fā)風險相似（52vs58%）；但是產(chǎn)后停用鋰鹽復(fù)發(fā)風險大大增加，為非懷孕女性的三倍以上（70vs24%），多數(shù)為抑郁或者混合相發(fā)作。前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，處于心境正常的孕期女性，停用情感穩(wěn)定劑復(fù)發(fā)率達85.5%，大多數(shù)發(fā)作于前三個月，74%表現(xiàn)出嚴重抑郁和混合相發(fā)作，37%的未停藥孕期女性患者也會復(fù)發(fā)[4]。除了停藥，其他疾病和先前的產(chǎn)后發(fā)作也是雙相復(fù)發(fā)的風險因素。
02、病情復(fù)發(fā)影響胎兒發(fā)育
早在19世紀中期，就有文獻記載，對于易患精神疾病的個體，“分娩和哺乳可能會產(chǎn)生災(zāi)難性的后果”。最近的研究表明，雙相情感障礙患者如果不接受治療，他們經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)的可能性高達50%，停止情緒穩(wěn)定治療的孕婦，其疾病復(fù)發(fā)的風險增加2.3倍。
除了與雙相情感障礙復(fù)發(fā)相關(guān)的常見風險外，懷孕期間出現(xiàn)的健康問題還可能影響自我保健能力，從而傷害正在發(fā)育的胎兒，未經(jīng)治療的雙相情感障礙會增加嬰兒出生時身體狀況較差的風險，并伴有小頭畸形和新生兒低血糖等并發(fā)癥。此外，延伸到產(chǎn)后的疾病可能會破壞早期依戀，影響新生兒的發(fā)育[5]。
03、孕期精神藥物治療是否安全上無法確定
主要原因在于不可能在人體進行對照實驗研究。因此，對于孕期精神藥物治療的選擇都是基于局限性的資料，這些局限性主要體現(xiàn)在：1.無法控制是疾病本身的作用還是藥物的作用；2.個案報道的偏差；3.人體實驗的缺乏。
目前各項指南一致指出，常用于雙相情感障礙治療的情緒穩(wěn)定劑對于胎兒存在以下致畸形風險[6]:
｜鋰鹽｜
鋰鹽是治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作和躁狂最有效的藥物之一。國際鋰鹽兒童注冊系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)顯示鋰鹽所致心臟畸形是正常的 400 倍，包括埃森博格綜合征，有觀察性研究發(fā)現(xiàn)早孕期鋰鹽心臟畸形的發(fā)生率是 0.05%~0.1%，比自然畸形率（0.005%）要高，也有研究發(fā)現(xiàn)孕早期鋰暴露與心血管風險增加無關(guān)。鑒于鋰鹽治療可能的心臟缺陷風險，建議16-18周開始進行超聲波和胎兒心電圖監(jiān)測。
｜丙戊酸｜
丙戊酸鹽在懷孕期間，特別是前三個月，會導(dǎo)致重大的先天缺陷，總體發(fā)生率約 11%，常見的有神經(jīng)管缺陷、脊柱裂、顱面骨畸形、尿道下裂、心臟和四肢缺陷，并與高劑量有關(guān)（>1000 mg/d）。丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間使用丙戊酸更可能發(fā)展自閉癥或自閉癥譜系障礙。
基于丙戊酸鹽導(dǎo)致胎兒畸形的潛在高風險，孕期哺乳期盡可能避免丙戊酸。FDA在2009年發(fā)出警告，女性使用丙戊酸應(yīng)當避孕，對有生育潛力的女性只有當其他治療無效，方可用于癲癇或雙相情感障礙。如果必須使用，推薦懷孕前及期間補充葉酸。
｜拉莫三嗪｜
拉莫三嗪是新型藥物中最為廣泛研究和使用的。北美AED藥物登記處報告，拉莫三嗪增加腭裂風險（0.45%）。歐洲一項調(diào)查了390萬個出生兒，發(fā)現(xiàn)使用拉莫三嗪單一治療的腭裂發(fā)生率為0.47/1000 。英國癲癇和妊娠登記系統(tǒng)的前瞻性研究，拉莫三嗪單一療法先天性畸形的發(fā)生率為2.3%?？拱d癇藥物的神經(jīng)發(fā)育作用研究（NEAD）報告，相比于丙戊酸，暴露于拉莫三嗪單一療法的兒童具有較高的智商和記憶能力、語言能力，以及非言語能力，平均IQ為108。未發(fā)現(xiàn)增加神經(jīng)發(fā)育障礙風險。推薦檢測孕前血藥濃度，建議補充4mg/d的葉酸。
04、抗精神病藥致畸風險較低
雙相情感障礙的藥物治療中除了使用情緒穩(wěn)定劑穩(wěn)定情緒外，奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、魯拉西酮和氯氮平等抗精神病藥也經(jīng)常用于治療中穩(wěn)定情緒。孕期前三個月使用奧氮平、利培酮、喹硫平或者氯氮平的胎兒畸形率與對照沒有顯著差異。孕期使用抗精神病藥后最常見的不良反應(yīng)是產(chǎn)婦體重增加、妊娠糖尿病、高血壓、代謝綜合征，胎兒也會較同月齡的體積更大[7]。
在明確藥物治療有以上特點之后，針對有孕育需求的雙相障礙患者家庭，可以參考以下幾點建議：
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1.雙相情感障礙孕期需要維持藥物治療，孕前病情保持足夠穩(wěn)定，藥物治療方案相對固定，減少孕期調(diào)藥使胎兒暴露于更多藥物種類的幾率。孕前如果有使用致畸風險高的藥物，建議在保持病情穩(wěn)定的前提下，在孕前3-6個月內(nèi)逐步嘗試換用致畸風險相對低的抗精神病類藥物維持治療。
2.保持母親在懷孕、分泌、哺乳期間的精神狀況穩(wěn)定，保持規(guī)律的作息和良好的飲食習慣，身體條件允許的情況下適當保持規(guī)律鍛煉，既有利于保持情緒穩(wěn)定，也有利于分娩。
3.定期復(fù)診，及時評估心理狀態(tài)，識別復(fù)發(fā)早期信號及時干預(yù)，避免病情進一步嚴重而導(dǎo)致治療被動。
4.有條件的患者和家庭，可以嘗試在孕前及孕中，聯(lián)合心理治療，學習更多管理情緒的技能，避免情緒波動而造成病情波。
5.按產(chǎn)科醫(yī)生的要求規(guī)律完成孕前、孕期的各項檢查，特別注意前3個月胎兒超聲篩查。
參考資料
1. 沈漁邨精神病學第6版
2. Goldstein，et al. Age-of-onset as Reported by Adults with Bipolar Disorder.Am J Psychiatry 2006;
3. Leverich GS,et al.(2007),J Pediatr 150(5):485-490
4. Khan S J,et al.Bipolar Disorder in pregnancy and postpartum:Principles of management.Current psychiatry reports,2016,18(2):1-11
5. Schneid-Kofman N,et al.Psychiatric illnessand adver pregnancy outcomn. Int J Gynaecol obstet.2008,101:53-56.
6.https://www.nationalelfservice.net/mental-health/bipolar-disorder/pregnancy-bipolardisorder-international-prescribing-consensus/
7. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy.Asystematic review.Schizophr Bull.2010,36:518-544
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