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精神分裂癥被認(rèn)為是最使人衰弱的精神疾病之一，它是一種以多種癥狀為特征的精神障礙，如精神病性癥狀、情感和認(rèn)知障礙。抑郁癥狀被認(rèn)為是精神分裂癥一個(gè)重要而獨(dú)特的癥狀域，可發(fā)生在精神分裂癥的任何階段，并可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

據(jù)報(bào)道，在精神分裂癥中，抑郁癥的患病率約為40%。在急性期，發(fā)病率可高達(dá)60%;在慢性精神分裂癥中占20%;在第一次治療后仍有50%的共病率。根據(jù)Siris等人的研究，抑郁癥患者的癥狀范圍從75%(首發(fā)精神分裂癥)到7%(慢性住院精神分裂癥患者)不等。

抑郁癥狀必須與抗精神病藥物的副作用以及與精神分裂癥相關(guān)的主要陰性癥狀區(qū)分開來?？柤永锞穹至寻Y抑郁量表(CDSS)是專門為精神分裂癥患者開發(fā)的，它可以區(qū)分抑郁癥狀和其他癥狀。評(píng)分≥6被認(rèn)為是重度抑郁發(fā)作。

本研究的目的是對(duì)近年來有關(guān)抑郁癥和精神分裂癥共病的患病率、重要性、可能的病因途徑、治療和未來進(jìn)展等方面的證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

方法

這項(xiàng)綜述的主要來源是世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(WFSBP)指南，這是專門針對(duì)精神分裂癥抑郁癥的最新國(guó)際指南。通過檢索Medline數(shù)據(jù)庫(截至2014年10月)，確定了有助于精神分裂癥患者干預(yù)的數(shù)據(jù)。還使用了針對(duì)精神分裂癥抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的最新綜述和薈萃分析。

精神分裂癥抑郁的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)Birchwood的觀點(diǎn)，在精神分裂癥中有三種截然不同的途徑會(huì)導(dǎo)致抑郁:抑郁是精神病的內(nèi)在表現(xiàn)；抑郁是對(duì)診斷的心理反應(yīng)及其對(duì)社會(huì)地位的暗示；抑郁是童年創(chuàng)傷史的證據(jù)。童年創(chuàng)傷不僅是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，也是其他各種疾病的危險(xiǎn)因素，包括抑郁癥本身。

抑郁作為精神疾病的一個(gè)核心維度，可能解釋了跨越心境障礙和精神分裂癥的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)的一些共性，并提供了潛在的病因?qū)W途徑。

流行病學(xué)研究表明感染、炎癥和自身免疫在精神分裂癥中的作用。與抑郁癥相似，首發(fā)精神病和急性精神病復(fù)發(fā)與血清促炎細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，這些細(xì)胞因子在抗精神病治療后趨于正常。神經(jīng)影像學(xué)和全基因組關(guān)聯(lián)研究支持免疫系統(tǒng)在精神分裂癥中的作用。

此外，精神分裂癥的外周炎癥與抑郁癥狀特別相關(guān)。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，近五分之一的精神分裂癥患者被診斷出患有炎癥相關(guān)的抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性抑郁癥患者的腹圍增大(腹內(nèi)脂肪的一種標(biāo)記)，潛在弓形蟲感染的頻率更高。這兩個(gè)潛在的可能導(dǎo)致精神分裂癥炎癥性抑郁的病因?qū)W，可能會(huì)鼓勵(lì)研究人員以腸腦軸為目標(biāo)來改善精神治療。

治療

1、抗精神病藥物

多項(xiàng)研究表明，第一代抗精神病藥物(FGAs)可改善精神分裂癥患者的抑郁癥狀和精神病癥狀。然而，這可能取決于D2阻斷的程度，已經(jīng)有研究表明，高程度的D2阻斷或高劑量的FGA也可能引起抑郁癥狀和煩躁或加重抑郁癥狀。

2000年，Siris提出減少抗精神病藥物的劑量或改用第二代抗精神病藥物(SGAs)可以減少抑郁癥的發(fā)生。然而，盡管廣泛使用SGAs，抑郁癥在精神分裂癥中的患病率仍然很高。

世界生物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(WFSBP)指南全面覆蓋了對(duì)精神分裂癥抑郁癥的治療。急性期的抑郁性癥狀可能因抗精神病治療而與精神病同時(shí)改善；因此，應(yīng)等待抗精神病藥對(duì)情感性癥狀的作用，而不是立即添加抗抑郁藥。所有的SGAs在減少精神分裂癥抑郁癥狀方面普遍優(yōu)于FGAs，但這種總體優(yōu)越性的證據(jù)是有限的。一項(xiàng)基于150項(xiàng)雙盲、短期研究的超過21,000多名參與者的薈萃分析，比較了SGAs和FGAs的療效。結(jié)果表明，SGAs的氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平和喹硫平，在改善精神分裂癥患者的抑郁癥狀方面明顯優(yōu)于FGAs；這種效應(yīng)在其他的SGAs中沒有表現(xiàn)出來。阻斷5-HT2A受體可能對(duì)其產(chǎn)生效應(yīng)。

在已經(jīng)上市的三種新型SGAs(魯拉西酮、依匹哌唑和卡利拉嗪)中，只有魯拉西酮可以為精神分裂癥相關(guān)的抑郁癥狀患者提供有用的治療選擇。魯拉西酮是一種非典型的抗精神病藥物，對(duì)多巴胺D2、5-羥色胺5-HT2A、5-HT7受體有很高的親和力(拮抗作用)，對(duì)5-HT1A受體有中等的親和力(部分激動(dòng)作用)。與其他SGAs相比，魯拉西酮療效提高的主要方面是抑郁癥狀和認(rèn)知功能障礙。

Lumateperone tosylate (ITI-007, 722)是一類創(chuàng)新藥物，通過多種系統(tǒng)(5 -羥色胺能、多巴胺能和谷氨酸能)協(xié)同作用，因此代表了一種精神疾病治療管理的獨(dú)特方法。它正處于精神分裂癥的批準(zhǔn)階段。在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，lumateperone的劑量為60mg/d，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比安慰劑有顯著優(yōu)勢(shì)。根據(jù)該藥的藥效學(xué)文件和初步的臨床數(shù)據(jù)，抑郁和陰性癥狀以及認(rèn)知可能是lumateperone作用的特定領(lǐng)域。

2、抗抑郁藥

抗抑郁藥物主要被認(rèn)為是精神分裂癥穩(wěn)定期的輔助治療藥物。大多數(shù)指南建議在證據(jù)水平有限的情況下，將抗抑郁藥物作為附加治療。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，檢索了多個(gè)數(shù)據(jù)庫和以前的出版物，共納入82例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共3608名參與者。對(duì)主要結(jié)果(抑郁和陰性癥狀)的分析表明，輔助抗抑郁藥的有益作用很小。

新型非單胺類快速抗抑郁藥正成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。雖然氯胺酮在有精神病史的抑郁癥患者中顯示出有意義的抗抑郁療效，但由于其潛在的加劇解離或精神病癥狀的作用，其在精神病性疾病中的應(yīng)用在很大程度上被忽視了。

根據(jù)目前的證據(jù)，建議采用逐步治療的方法。

第一步是評(píng)估目前精神病癥狀的抗精神病藥物治療，并考慮降低劑量，因?yàn)槎喟桶稤2受體阻斷的增加可能與較差的主觀幸福感和焦慮感有關(guān)。

第二步是考慮更換抗精神病藥物，因?yàn)橛雄E象表明，某些藥物(包括舒必利、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平、魯拉西酮和氨磺必利)在減輕抑郁癥狀方面比其他藥物或安慰劑略有效。

對(duì)于持續(xù)性抑郁發(fā)作，需要額外的治療措施。

必須強(qiáng)調(diào)的是，有限的研究已經(jīng)檢驗(yàn)了抗抑郁藥物對(duì)精神分裂癥抑郁癥患者的使用，結(jié)果顯示出適度的有效性。

3、其他藥物

在不同的指南中，推薦使用情緒穩(wěn)定劑來治療精神分裂癥的情感癥狀，但證據(jù)有限。丙戊酸和卡馬西平似乎對(duì)抑郁癥狀有有益作用，但也被認(rèn)為能使精神分裂癥癥狀惡化或副作用增加。

4、自殺傾向的藥理學(xué)治療

如果自殺風(fēng)險(xiǎn)顯著且持續(xù)增加，則應(yīng)考慮使用氯氮平。一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)表明，與奧氮平相比，氯氮平可降低自殺風(fēng)險(xiǎn)并降低住院需求。精神分裂癥患者自殺的另一種藥理選擇是鋰。鋰已顯示可改善精神分裂癥患者的情感癥狀。此外，抗抑郁藥可用于治療自殺傾向，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)自殺意圖。

5、有希望的藥物療法

包括最近的遺傳數(shù)據(jù)在內(nèi)的大量研究表明，免疫過程和炎癥在至少一部分精神分裂癥患者中起作用。精神分裂癥中炎癥參與的最令人信服的證據(jù)可能是發(fā)現(xiàn)抗炎藥可用于精神分裂癥。在抗精神病藥物的治療中添加阿司匹林，雌激素，米諾環(huán)素和N-乙酰半胱氨酸可以改善精神分裂癥患者的癥狀嚴(yán)重程度。在早期精神病研究中觀察到更大的有益結(jié)果。然而，沒有研究將抑郁癥作為主要結(jié)果。

菌群失調(diào)（微生物失衡）與許多疾病密切相關(guān)，包括新陳代謝和神經(jīng)精神疾病，例如精神分裂癥和抑郁癥。腸道菌群與大腦之間的連接有幾種機(jī)制（免疫系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，迷走神經(jīng)，色氨酸代謝，神經(jīng)遞質(zhì)，HPA軸和多不飽和脂肪酸），胃腸系統(tǒng)和大腦之間的聯(lián)系是雙向的。關(guān)于精神分裂癥癥狀（包括抑郁癥和免疫系統(tǒng)改變）之間的關(guān)系以及微生物群失調(diào)以及益生菌可能有助于治療胃腸系統(tǒng)內(nèi)炎癥過程的可能性，需要進(jìn)行更多的研究。因此，在精神分裂癥與炎癥相關(guān)的抑郁癥的治療中，特異性抗炎藥物和微生物靶向治療有望成為有效策略。

此外，氧化應(yīng)激是多種腦部疾病的病理生理學(xué)的參與者，并且大量證據(jù)表明精神分裂癥中存在異常的活性氧和炎癥。涉及氧化應(yīng)激的常見途徑為在易感階段進(jìn)行干預(yù)提供了可能性?？寡趸瘎┲委煟∟-乙酰半胱氨酸，α硫辛酸，褪黑激素，N-乙酰-5-甲氧基色胺，維生素E，C和B，葉酸和多不飽和脂肪酸）作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的輔助手段，對(duì)精神分裂癥患者的益處已得到研究；然而，尚未有關(guān)于共病性抑郁癥患者療效的研究。

結(jié)論

精神分裂癥的共病性抑郁癥在預(yù)測(cè)不良臨床結(jié)局，生活質(zhì)量和自殺方面具有重要意義。然而，這還沒有轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的臨床認(rèn)可和有效的治療方法。

由于抗精神病藥物的治療，急性期的抑郁癥狀可能與精神病同時(shí)改善。因此，第一步是評(píng)估目前精神病癥狀的抗精神病治療，并考慮改變劑量。第二步是更換抗精神病藥物，因?yàn)橛雄E象表明，某些藥物在減輕抑郁癥狀方面比其他藥物略有效。對(duì)于持續(xù)性抑郁發(fā)作，需要額外的治療措施。大多數(shù)指南建議在證據(jù)水平有限的情況下，將抗抑郁藥物作為附加治療。免疫治療策略可能是成功的，至少在某些精神分裂癥患者中是這樣。

在不久的將來，精準(zhǔn)精神病學(xué)可以改善診斷過程，并結(jié)合使用來自于外周血的生物標(biāo)志物，多模式神經(jīng)影像學(xué)，生理學(xué)測(cè)量以及認(rèn)知和臨床特征，為患者進(jìn)行準(zhǔn)確和及時(shí)的臨床治療。

參考文獻(xiàn)

Ceskova E.Pharmacological strategies for the management of comorbid depression and schizophrenia. Expert Opin Pharmacother. 2020 Jan 27:1-7. doi: 10.1080/14656566.2020.1717466. [Epub ahead of print]

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