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精神障礙之間的隱秘關(guān)系

作者：科普 2020-10-27 16:29:25 心理百科

精神病學(xué)家可以給出眼花繚亂的診斷結(jié)果，但治療方法卻乏善可陳。揭開精神障礙背后的生物學(xué)原理或能改變現(xiàn)狀。

2018年，精神病學(xué)家Oleguer Plana-Ripoll正在努力研究一個(gè)關(guān)于精神障礙的費(fèi)解問題。他知道許多人都患有多重精神障礙，比如焦慮癥和抑郁癥、精神分裂癥（schizophrenia）和雙相情感障礙（bipolar disorder）。為了弄清楚多重精神障礙究竟有多常見，他從一個(gè)數(shù)據(jù)庫中調(diào)閱了約590萬丹麥人的醫(yī)療檔案。

所得的發(fā)現(xiàn)讓他震驚。每一種精神障礙都會(huì)增加罹患任何其他精神障礙的幾率——無論患者的癥狀如何特殊[1]?！拔覀冎拦膊〉闹匾?，但我們沒有料到所有障礙之間都能找到聯(lián)系?！钡湂W爾胡斯大學(xué)的Plana-Ripoll說。

這項(xiàng)研究直指困擾了研究人員一個(gè)多世紀(jì)的根本問題——精神疾病的根源是什么？

為了找到問題的答案，科學(xué)家們在過去十年里開展了基因、腦活動(dòng)和神經(jīng)解剖學(xué)研究，積累了大量數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，看起來互不相關(guān)的障礙，比如精神分裂癥和孤獨(dú)癥（autism），背后都有大量相同的基因在作祟；此外，大腦決策系統(tǒng)的變化可能與許多精神障礙都有關(guān)系。

研究人員還在重新思考大腦哪里出了問題的相關(guān)理論。認(rèn)為精神疾病可以分為互不相干的大類（如“焦慮”或“精神異?！保┑挠^點(diǎn)已經(jīng)在很大程度上被否定。最新的看法是，各種障礙會(huì)交叉滲透，不存在清晰的分界線——Plana-Ripoll的研究已經(jīng)清晰地證明了這一點(diǎn)。

如今，研究人員正在嘗試?yán)斫饩癫±韺W(xué)譜系背后的生物學(xué)原理。

他們提出了幾條理論。一種認(rèn)為精神疾病可能是多維度的——倘若如此，取決于一個(gè)人在每個(gè)維度的得分，他們可能易患某些障礙，不易患另一些。另一種更極端的理論認(rèn)為，存在單個(gè)因素讓人普遍易患精神障礙，而患上哪種障礙則取決于其他因素。這兩種理論都引發(fā)了學(xué)界的嚴(yán)肅思考，但多維度理論的接納者更多。

雖然個(gè)中細(xì)節(jié)仍很模糊，但大部分精神病學(xué)家都贊同一點(diǎn)：將精神障礙劃分成一個(gè)個(gè)獨(dú)立分格的傳統(tǒng)做法是行不通的。他們也相信從長遠(yuǎn)看，用基于生物學(xué)的框架替代現(xiàn)有框架將能帶來新藥物和新療法。比如研究人員試圖揭示與精神病理學(xué)有關(guān)的關(guān)鍵基因、腦區(qū)和神經(jīng)學(xué)過程，并開發(fā)出針對性療法。美國麻省理工和哈佛大學(xué)博德研究所的Steven Hyman說，雖然這方面還有很長的路要走，“但如果整個(gè)領(lǐng)域堅(jiān)持努力，我看好長期結(jié)果?！?/p>

精神障礙之間的隱秘關(guān)系

障礙大拼盤

當(dāng)前最緊迫的挑戰(zhàn)是就如何診斷患者達(dá)成一致。從上世紀(jì)50年代以來，精神病學(xué)家一直在使用非常詳盡的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders），目前已經(jīng)更新到第五版。手冊中列出了所有已知障礙，從孤獨(dú)癥和強(qiáng)迫癥（obsessive–compulsive disorder），一直到抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥。每種障礙都根據(jù)癥狀定義。一個(gè)前提假設(shè)是每種疾病都有區(qū)別，發(fā)病原因都不盡相同。

然而，在手冊第五版于2013年發(fā)布之前，許多研究人員就指出這套方法存在瑕疵了?！搬t(yī)師可能會(huì)告訴你，患者沒有讀過手冊，也不符合手冊中的描述?！眳f(xié)助起草第五版手冊的Hyman說。

很少有患者可以在每套標(biāo)準(zhǔn)中對號(hào)入座。更常見的情況是，患者往往表現(xiàn)出不同疾病的各種癥狀。即使患者被明確診斷為抑郁癥，他們也經(jīng)?；加薪箲]癥等障礙。“如果你有一種障礙，你有另一種障礙的概率也更高?！泵绹e夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)精神病學(xué)家Ted Satterthwaite表示。

這意味著醫(yī)生對精神障礙的劃分是錯(cuò)誤的。為了解決這個(gè)問題，精神病學(xué)家嘗試把疾病拆分成更細(xì)的亞類。Satterthwaite說：“如果你觀察一下手冊隨時(shí)間的變化，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它越來越厚了?！钡@個(gè)問題依然沒有解決——亞類還是不能很好地反映許多患者的癥狀。

為此，全球最大的精神健康科學(xué)資助機(jī)構(gòu)——美國國立精神衛(wèi)生研究所調(diào)整了資助研究的方式。從2011年開始，研究所啟動(dòng)了“研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)框架”（Research Domain Criteria）項(xiàng)目，要求開展更多關(guān)于生物學(xué)基礎(chǔ)的研究，而不是癥狀的研究。自那時(shí)起，這方面的研究呈現(xiàn)了井噴式爆發(fā)，研究方向涉及遺傳學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)等領(lǐng)域。但是，想要闡明精神病理學(xué)的前路不可謂不漫長，目前為止的關(guān)鍵研究結(jié)果只是證明了精神病理學(xué)到底有多復(fù)雜而已。

受爭議的分類

癥狀的跨疾病特性以及共病的臨床證據(jù)越來越充足。出于這個(gè)原因，雖然情緒波動(dòng)或推理障礙這類個(gè)別癥狀較容易診斷，但要做出患者具有“雙相情感障礙”這類綜合診斷是很難的。

即使看起來互不相干的疾病也存在聯(lián)系。2008年，時(shí)任倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所遺傳學(xué)家的Angelica Ronald和同事發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥和注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）存在重疊之處。Ronald說：“在當(dāng)時(shí)，你是不能同時(shí)被診斷患有這兩種疾病的?！边@是前一版手冊定下的規(guī)矩。但她和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥和ADHD的特質(zhì)具有很強(qiáng)的相關(guān)性，而且部分受到遺傳控制[2]。

不僅如此，有些癥狀似乎跨越了不同疾病的邊界。2018年的一項(xiàng)研究[3]分析了被診斷患有重性抑郁癥（major depression）或驚恐障礙（panic disorder）或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）其中一種障礙的患者，并根據(jù)這些志愿者的癥狀、認(rèn)知表現(xiàn)和腦活動(dòng)開展了評(píng)估。研究人員發(fā)現(xiàn)，研究對象可依照不同的情緒分為六組，如“緊張”和“憂郁”等。六組情緒在三種疾病中存在重疊，就好像這些疾病分類不存在一樣。

許多人現(xiàn)在認(rèn)同診斷分類是錯(cuò)誤的。但問題是，以生物學(xué)為導(dǎo)向的精神疾病診斷和治療應(yīng)該是怎樣的？

多維度

一種較為突出的模型假設(shè)每個(gè)人的神經(jīng)心理學(xué)特質(zhì)或“維度”都有好幾處不一樣。每個(gè)特質(zhì)決定了我們對特定障礙的易感程度。比如，有的人容易得情緒障礙，如焦慮癥，但不易患思維障礙，如精神分裂癥。

這與心理學(xué)家看待人格的方式很像。心理學(xué)家在一個(gè)模型中列出了五大人格特質(zhì)，如盡責(zé)性（conscientiousness）和神經(jīng)質(zhì)（neuroticism）等，這五大特質(zhì)涵蓋了人類性格的大部分變化。

一些精神病學(xué)家已經(jīng)在嘗試通過維度概念重新構(gòu)想這門學(xué)科了。2010年代初，曾有人提議取消第五版手冊中的疾病分類，取而代之以基于個(gè)體癥狀的“維度化”方法。不過，這一嘗試以失敗告終，部分原因在于醫(yī)療資助和患者護(hù)理都是圍繞手冊中的分類建立的。然而，其他疾病分類已經(jīng)在向維度化的方法靠攏。2019年的世界衛(wèi)生大會(huì)審議通過了最新版的《國際疾病分類》（ICD-11），其中的精神病理學(xué)采用維度化癥狀而非分類的方式進(jìn)行了細(xì)分。

維度化假說面臨的挑戰(zhàn)顯而易見：一共有多少維度？有哪些維度？Satterthwaite認(rèn)為這是“一個(gè)很大的問題”。

一個(gè)流行理論[4]認(rèn)為只有兩個(gè)維度，并得到了過去十年中許多研究的支持。第一個(gè)維度包含所有“內(nèi)化”障礙，如抑郁癥，其主要癥狀會(huì)影響患者的內(nèi)在狀態(tài)。與此相對的是“外化”障礙，如多動(dòng)癥和反社會(huì)行為，這些患者與世界的關(guān)系出現(xiàn)了問題。研究顯示，但凡被診斷患有兩種或多種障礙的人，這些障礙基本都會(huì)落入同一大類中。

但是，結(jié)合大量腦成像數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的研究卻給出了不同的數(shù)字——即使同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果也有出入。去年，Satterthwaite和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究[5]考察了1141名有內(nèi)化癥狀的年輕人，發(fā)現(xiàn)可以將他們按腦結(jié)構(gòu)和功能分為兩類。2018年，Satterthwaite領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)類似研究[6]鑒定出了四個(gè)維度，每個(gè)維度都與一種獨(dú)特的腦連接模式有關(guān)。

精神障礙之間的隱秘關(guān)系

一些團(tuán)隊(duì)研究了不同腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度，以此推斷腦功能是否與特定障礙的診斷有關(guān)。來源：Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett

Hyman認(rèn)為手冊今后的版本可能會(huì)分章節(jié)詳述每個(gè)維度，列出有內(nèi)在聯(lián)系的障礙、它們的癥狀，以及從生理學(xué)和遺傳學(xué)角度獲得的生物標(biāo)志物。癥狀相似但突變或神經(jīng)解剖學(xué)變化不一樣的兩名患者，或許會(huì)得到不同的診斷和治療。

基因說了算

支撐未來這種方法的一個(gè)支柱，是要更好地認(rèn)識(shí)精神疾病的遺傳學(xué)特征。過去十年里，精神病理遺傳學(xué)研究已經(jīng)頗具規(guī)模，可以得出靠譜的結(jié)論。

這些研究顯示，沒有哪個(gè)個(gè)體基因會(huì)造成較大的精神病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)；相反，數(shù)百個(gè)基因中的每一個(gè)都會(huì)產(chǎn)生小小的效應(yīng)。2009年的一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)數(shù)以千計(jì)的基因突變都是精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。其中許多基因還與雙相情感障礙有關(guān)，說明有些基因?qū)@兩種疾病都有作用。

這不是說相同的基因參與了所有的腦功能障礙——實(shí)際上遠(yuǎn)非如此。美國麻省總醫(yī)院的遺傳學(xué)家Benjamin Neale和都柏林圣三一學(xué)院的精神病學(xué)家Aiden Corvin領(lǐng)導(dǎo)的一支團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)現(xiàn)，癲癇和多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與精神分裂癥和抑郁癥等精神疾病，在遺傳學(xué)上很不相同[8]（見“精神地圖”）。

精神障礙之間的隱秘關(guān)系

來源：參考文獻(xiàn)[8]

這些研究關(guān)注的都是常見變異，也是最容易檢測到的變異。一些最新研究則關(guān)注了極端罕見的變異，并證實(shí)了各種障礙之間存在遺傳學(xué)差異。一項(xiàng)針對1.2萬人開展的研究[9]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的超罕見突變率異常高，而且這些突變往往因人而異。

結(jié)果是沒有最亂，只有更亂。研究人員難以預(yù)估哪些風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)在不同疾病中發(fā)生重疊。“有些因素在各種精神病理學(xué)特征中普遍存在，”Neale說，“有些因素更特定于一種或多種精神病理學(xué)特征?！?/p>

p因子

一些精神病學(xué)家提出了一種大膽假說，希望能從亂麻中理出一些頭緒。如果不同障礙有相同癥狀或?qū)儆诠膊?，以及如果許多基因都與多種障礙有關(guān)，那么或許存在某單個(gè)因素更容易讓人出現(xiàn)精神障礙。

這個(gè)想法由芝加哥大學(xué)的公共衛(wèi)生專家Benjamin Lahey在2012年首次提出[10]。Lahey和他的同事研究了11種障礙的癥狀。他們利用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析癥狀的模式是否可以用三種不同維度，或是再加上一個(gè)“一般”誘因來解釋。他們發(fā)現(xiàn)，如果納入這個(gè)一般因素，模型的效果更好。

該假說在第二年得到了更多支持，美國杜克大學(xué)的夫妻檔心理學(xué)家Avshalom Caspi和Terrie Moffitt還給它起了一個(gè)很好記的名字。他們利用對1037人的長期研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)癥狀的大部分差異可以用一個(gè)因子來概括[11]，并稱之為“p因子”（p factor）。2013年至今的多項(xiàng)研究重復(fù)了兩人的核心結(jié)論。

Caspi和Moffitt很清楚p因子不是所有問題的答案，也沒有猜測其背后的生物學(xué)原理，他們只是推斷可能有一組基因在起介導(dǎo)作用。其他研究人員也推斷p因子是精神病理學(xué)的一個(gè)一般誘因，而其他因素會(huì)讓人出現(xiàn)不同的癥狀，比如他們的應(yīng)激經(jīng)歷或其他基因變異[12]。如果真是如此，則意義非同小可——精神障礙可能存在一個(gè)單一的治療靶標(biāo)。

已有跡象表明，一般治療的效果可以和靶向療法一樣好。2017年的一項(xiàng)研究[13]隨機(jī)選取了一些焦慮障礙患者，如驚恐障礙或強(qiáng)迫癥，讓他們接受特異性治療或一般治療。兩種療法的效果同樣地好。

找到p因子的生理學(xué)基礎(chǔ)是邁向相應(yīng)療法的第一步，但研究人員從最近幾年才開始在遺傳學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)數(shù)據(jù)中注意到它。一項(xiàng)面向英國人群的精神病理學(xué)的遺傳學(xué)研究[14]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“遺傳性p因子”（genetic p factor），特指一組對精神病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)有差異化貢獻(xiàn)的基因。

同時(shí)，其他團(tuán)隊(duì)也在尋找具有多個(gè)精神病理學(xué)特征的患者的神經(jīng)解剖學(xué)變化。研究結(jié)果很有意思，但也出現(xiàn)了矛盾。

一項(xiàng)針對6種精神病理學(xué)特征的研究[15]發(fā)現(xiàn)，參與處理情感的三個(gè)腦區(qū)中的灰質(zhì)出現(xiàn)了萎縮，分別是背側(cè)前扣帶回、右島葉和左島葉。然而，目前就職于哈佛醫(yī)學(xué)院和美國麥克萊恩醫(yī)院的臨床心理學(xué)家Adrienne Romer 后來鑒定出三個(gè)完全不同的腦區(qū)：腦橋、小腦和部分腦皮質(zhì)，這些腦區(qū)的作用包括管控基本身體功能和運(yùn)動(dòng)[16]。弄清個(gè)中關(guān)聯(lián)的一個(gè)關(guān)鍵或許是關(guān)注大腦的執(zhí)行功能，即通過計(jì)劃、集中注意力、抵御誘惑來調(diào)控行為的能力，這種能力依賴多個(gè)腦區(qū)的作用。Romer和Satterthwaite在獨(dú)立研究中發(fā)現(xiàn)，許多精神病理學(xué)特征都存在執(zhí)行功能受損[17,18]，他們懷疑這些損傷的背后是p因子在作用。

大部分科學(xué)家認(rèn)為當(dāng)前需要更多數(shù)據(jù)，許多研究人員對于這類簡單的解釋也并不買賬?！拔也惶_定這是今后的方向?！盢eale說，至少在基因水平上，許多障礙對我們來說還是一頭霧水，如PTSD和廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder）。

Hyman認(rèn)為這些籠統(tǒng)的假說都不成熟，“我認(rèn)為當(dāng)下更需要的實(shí)證研究，而不是宏大理論。”

參考文獻(xiàn)：

1. Plana-Ripoll, O. et al. JAMA Psychiatry 76, 259–270 (2019).

2. Ronald, A., Simonoff, E., Kuntsi, J., Asherson, P. & Plomin, R. J. Child Psychol. Psychiatry 49, 535–542 (2008).

3. Grisanzio, K. A. et al. JAMA Psychiatry 75, 201–209 (2018).

4. Krueger, R. F. & Eaton, N. R. World Psychiatry 14, 27–29 (2015).

5. Kaczkurkin, A. N. et al. Biol. Psychiatry 87, 473–482 (2020).

6. Xia, C. H. et al. Nature Commun. 9, 3003 (2018).

7. The International Schizophrenia Consortium. Nature 460, 748–752 (2009).

8. The Brainstorm Consortium et al. Science 360, eaap8757 (2018).

9. Genovese, G. et al. Nature Neurosci. 19, 1433–1441 (2016).

10. Lahey, B. B. et al. J. Abnorm. Psychol. 121, 971–977 (2012).